¿Es posible usar Genexus únicamente como backend? Si ese es el caso, ¿cómo se podría hacer?

Básicamente, puedes desarrollar capas de datos y de servicio y utilizar servicios REST para comunicarte con la interfaz de usuario. He hecho aplicaciones de muestra contra marcos de interfaz de Android y web y parece hacer el trabajo perfectamente.

Sí, puedes usar GeneXus para el Backend y crear el Frontend en otra tecnología. La forma más sencilla es creando servicios que funcionen como una API. Eso en GX es bastante sencillo, exponiendo procs, o BC o Proveedores de Datos como servicios web, con la tecnología que necesites. El objeto API fue creado precisamente para resolver este tipo de escenarios: https://wiki.genexus.com/commwiki/servlet/wiki?46151,Category%3AAPI+object Con este objeto puedes crear una "capa" que se genera con la API, que sería el backend que el frontend que uses (React, Angular o cualquier otro) va a consumir.